Een klein foutje ergens in je DNA kan grote gevolgen hebben. Zo kan een mutatie in het zogeheten CRB1-gen een zeldzame vorm van progressieve retinitis pigmentosa veroorzaken, oftewel nachtblindheid die uiteindelijk uitmondt in blindheid. Een aangeboren mutatie klinkt misschien alsof er geen behandeling mogelijk is, maar de medische wetenschap is gelukkig niet voor één gat te vangen. Moleculair bioloog dr. Jan Wijnholds (Leids Universitair Medisch Centrum) werkt met steun van ZonMw aan gentherapie om de achteruitgang van het zicht te stoppen, of op z’n minst flink af te remmen. Dat meldt ZonMw.
"Het probleem bij een CRB1-mutatie is dat de verbindingen tussen de lichtgevoelige cellen in het netvlies en de zogeheten Müller-glia-cellen kapotgaan", licht Wijnholds toe. "Die laatste cellen zijn heel belangrijk voor de structuur en functie van het netvlies." De onderzoekers willen bij patiënten lokaal in het oog een medicijn inspuiten dat de werking van het gen herstelt. "We gebruiken hiervoor virusvectoren die de cellen binnendringen en daar een stukje genetisch materiaal – cDNA – inbrengen dat de functie van het kapotte gen in zijn geheel overneemt", legt hij uit. "Het cDNA produceert dan het eiwit dat het gen CRB1 normaal gesproken maakt." Deze vorm van gentherapie wordt genexpressieverhoging genoemd. "Voor een andere oogaandoening is sinds enkele jaren al een soortgelijke gentherapie op de markt", vertelt Wijnholds. Dit medicijn, Luxturna, werkt goed bij patiënten met erfelijke netvliesdystrofie door een RPE65-mutatie.
Het oog leent zich bij uitstek voor gentherapie, merkt Wijnholds op. "Het is een goed afgesloten orgaan, je kunt het heel goed bereiken met oogheelkundige instrumenten en injectienaalden en bovendien kun je uitstekend volgen wat er gebeurt door met camera’s in het oog te kijken. Ten slotte is het oog ook nog een heel klein orgaan, waardoor je voor een behandeling maar zo’n 0,2 milliliter hoeft te injecteren. Gentherapie in een lever of hart zou veel moeilijker zijn."
Van CRB1 naar CRB2
Wijnholds en zijn collega’s startten in 2005 hun onderzoek naar CRB1-gentherapie. Ze begonnen met gekweekte netvliezen van muizen met een ontbrekend CRB1-gen. "Dit was technisch uitdagend onderzoek, het kostte vooral veel tijd om de juiste vectoren te maken", zegt Wijnholds. "Maar het is gelukt: we konden in de cellen het CRB1-eiwit laten maken." Uiteindelijk bleek het voor de functie van menselijke netvliescellen echter beter om niet CRB1, maar een nauw verwant gen - CRB2 – het eiwit CRB2 te laten produceren. "Voor deze ontdekking hebben we in 2013 patent aangevraagd", vertelt de bioloog. Inmiddels zijn de onderzoekers erin geslaagd om ook gekweekte netvlies-organoïdes ('mini-orgaantjes') van menselijke cellen met een CRB1-mutatie succesvol te behandelen met de CRB2-gentherapie: het CRB2-gen komt daarin tot expressie en voorkomt achteruitgang van het netvlies.
Overstap naar patiënten
De volgende stap is natuurlijk het testen van de gentherapie bij patiënten. "Je wilt dan eerst vastleggen welke parameters je gaat meten om te bepalen of de behandeling effectief is. Daarvoor moesten we eerst het natuurlijke ziekteverloop documenteren – een natural history study." Ook die is afgerond, door collega-oogarts prof. dr. Camiel Boon. Wijnholds en collega’s zijn nu hard bezig om klinische gentherapievectoren te maken en te testen op veiligheid. "Eerst werkten we daarvoor samen met een commerciële partner, maar zij hebben hun focus verlegd. We moeten nu overstappen naar een ander biotechbedrijf, waardoor we wat vertraging oplopen. We hoopten eerst om in 2023 de kliniek in te gaan maar dat wordt nu waarschijnlijk pas 2024." De onderzoekers moeten hun nieuwsgierigheid dus nog even in toom houden. "Je moet natuurlijk altijd afwachten of het echt werkt bij patiënten. Maar ik heb zeker goede hoop", besluit Wijnholds.
Door: Nationale Zorggids
