De crux zit volgens de onderzoekers bij een groep van vier eiwitten, die ze het Shieldin-complex doopten. Dit eiwitcomplex is onderdeel van een moleculaire machine die ervoor zorgt dat breuken in het DNA worden gerepareerd. Hoe die machine precies werkte, was tot nu toe onbekend.

Reparatiemechanisme geïnactiveerd

“Het zit zo”, legt LUMC-onderzoeker Sylvie Noordermeer uit, “in een gezonde cel is er continue wisselwerking tussen een snel, maar foutgevoelig mechanisme en een langzamer, maar betrouwbaarder mechanisme om breuken in ons DNA te herstellen.” Het langzame mechanisme is bij borst- en eierstokkankerpatiënten met mutaties in het BRCA1- of BRCA2-gen geïnactiveerd, waardoor DNA-breuken niet meer foutloos worden hersteld. Dit kan ervoor zorgen dat er mutaties in het DNA ontstaan, cellen ongecontroleerd gaan delen en er een tumor vormt.

Behandeling met de relatief nieuwe PARP-remmers zorgt ervoor dat er zo veel extra DNA-breuken ontstaan dat zelfs het snelle foutgevoelige mechanisme dit in zijn eentje niet meer kan herstellen, en de kankercellen doodgaan. Een deel van de patiënten raakt echter resistent tegen de behandeling met PARP-remmers. Noordermeer: “We denken dat dit komt doordat bij hen het langzame betrouwbare reparatiemechanisme wordt geheractiveerd. Daardoor worden de DNA-breuken die door de PARP-remmers zijn geïnduceerd, alsnog hersteld en overleven de tumorcellen.”

Cruciale rol Shieldin-complex

Door handig gebruik te maken van de CRISPR-Cas-techniek ontrafelden de onderzoekers precies hoe de wisselwerking tussen de twee reparatiemachines in elkaar zit. Ze ontdekten een nieuw eiwitcomplex dat hierin een cruciale rol blijkt te spelen. Het Shieldin-complex bindt namelijk aan het DNA vlak naast een breuk en hindert daarmee het betrouwbare reparatiemechanisme

Door: Redactie Nationale Zorggids