Dosering antidepressiva personaliseren met behulp van genetische code

Patiënten met een ernstige depressie worden vaak behandeld met tricyclische antidepressiva (TCA) als een eerste antidepressivum niet effectief is. TCA’s verhogen de beschikbaarheid van neurotransmitters (serotonine en noradrenaline) in de hersenen waardoor bij veel patiënten de depressieve symptomen afnemen. Maar de behandeling heeft ook nadelen. Het duurt bijvoorbeeld al gauw enkele weken voordat de juiste dosering gevonden is. Daarnaast geeft de medicatie vaak bijwerkingen zoals een droge mond, maag-darmklachten, gewichtstoename, verwardheid of seksuele problemen.

TCA’s (zoals nortriptyline, clomipramine en imipramine) zijn de oudste groep medicijnen tegen depressie. Voordeel van deze groep antidepressiva is dat bekend is bij welke concentratie in het bloed de werkzaamheid optimaal is; dit wordt de therapeutische plasma concentratie genoemd. “Het interessante is”, zegt Joost Janzing, psychiater in het Radboudumc, “dat die concentratie voor een belangrijk deel afhankelijk is van de snelheid waarmee dat medicijn in het lichaam wordt afgebroken. Bij die afbraak speelt het enzym cytochroom P450 een grote rol. Van dat enzym bestaan verschillende varianten, zoals CYP2D6 en CYP2C19, die ieder ook weer variaties in de genetische code kunnen hebben. En je raadt het misschien al, maar afhankelijk van die genetische code werkt dat enzym uiteindelijk enorm hard, normaal of maar een klein beetje.”

Met deze kennis is bij elke individuele patiënt de snelheid van de medicijnafbraak vooraf te bepalen. Ken je de genetische code, dan kun je daar de dosering van de TCA’s op aanpassen. “In principe zou je dan sneller de juiste therapeutische plasma concentratie kunnen bereiken”, zegt psychiater en eerste auteur van het artikel Niels Vos, “en dat is precies wat we de afgelopen jaren hebben onderzocht. In ons onderzoek hebben we voor het eerst in de klinische praktijk de richtlijnen voor aangepast doseren van tricyclische antidepressiva onderzocht die zijn opgesteld door de Werkgroep Farmacogenetica in de KNMP. De resultaten hebben we nu gepubliceerd in een artikel in JAMA Network Open.”

 

In het Radboudumc, Erasmus MC, Catharina Ziekenhuis en Pro Persona namen uiteindelijk 111 patiënten deel aan het gerandomiseerde onderzoek; 55 patiënten kregen de gebruikelijke TCA behandeling en 56 patiënten volgden een TCA behandeling die op hun persoonlijke ‘cytochroom profiel’ was gebaseerd. Globaal geldt dan, dat hoe sneller de patiënt zijn medicijnen afbreekt, hoe hoger de dosis medicijnen moet zijn om die versnelde afbraak te compenseren.

Het onderzoek laat zien dat de farmacogenetische aanpak in dit geval vruchten afwerpt. Janzing: “Bij de gebruikelijke behandeling bereik je de juiste therapeutische concentratie in het bloed na gemiddeld 22 dagen. Bij de farmacogenetische aanpak zitten we daar al na 17 dagen op, een afname van ruim 22 procent. Het effect op de depressie is in beide groepen vergelijkbaar, maar er was ook  sprake van een snellere daling van bijwerkingen.

 

Gebruik van farmacogenetica wordt al lang genoemd als een methode waarmee de behandeling van patiënten geoptimaliseerd kan worden. Toch wordt het in de concrete praktijk nog altijd maar beperkt toegepast. Janzing: “Voor een deel komt dat door het gebrek aan goed uitgevoerd gerandomiseerd onderzoek waarbij de farmacogenetische aanpak wordt vergeleken met de standaard behandeling. Dit onderzoek laat zien dat TCA dosering voor de individuele patiënt op basis van farmacogenetica veilig kan plaatsvinden en zinvol kan zijn.”